Fases de estudio necesarias para la comercialización de un medicamento

El hallazgo de la nueva molécula

Las nuevas moléculas – candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una variedad de estrategias:

• Diseño molecular racional, y síntesis en el laboratorio.
• Síntesis de análogos de una molécula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un fármaco líder). En general, la modificación estructural es modesta, y a veces, casi trivial.
• Inteligente aprovechamiento del azar – hallazgo casual.

Etapas: preclínica y clínica

Una vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclínica al conjunto de estudios de laboratorio (físico-químicos, toxicológicos, farmacológicos), y etapa clínica a la investigación en humanos. Esta última incluye cuatro "fases".

Etapa preclínica: Síntesis y estudios en sistemas acelulares

Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un método razonablemente eficiente para su producción en gran escala, de modo de obtener varios gramos de la molécula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro):

• Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimáticas purificadas). 

Virus

• Efectos sobre células animales o humanas en cultivo   

Etapa preclínica: Toxicidad aguda

Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeño tamaño permite utilizar dosis modestas del nuevo fármaco (punto importante, porque la síntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de dólares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. 

A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (típicamente, ratas) y al menos en una especie no-roedora (típicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al fármaco.

Los estudios en animales, y especialmente la toxicología preclínica, han sido criticados por diversos grupos, debido a la percepción de crueldad innecesaria que conllevan. Es realmente imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible reemplazar estos ensayos con experimentos en sistemas enzimáticos purificados, o en células en cultivo? Algunos grupos han recurrido a la violencia para reclamar mejor trato a los animales de experimentación, y para exigir el acelerado desarrollo de métodos alternativos de evaluación preclínica.

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Etapa preclínica: Toxicidad subaguda y crónica

El estudio de la toxicidad subaguda (los animales son seguidos por días-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad crónica) son siempre los que implican más esfuerzo de investigación: 

• Los animales deberán ser mantenidos por más tiempo. 
• Se consumirá más droga. 
• Se requerirá más trabajo de técnicos y profesionales especializados, etc. 

En resumen, los estudios de toxicidad crónica son frecuentemente abreviados o limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos y otros de largo plazo), pero que, por los motivos anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan en forma muy limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crónica, aún de los medicamentos que están diseñados para uso muy prolongado en pacientes (por ej, medicamentos para la hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crónicos en animales se extiendan por más de 6 meses de exposición a la droga. Y los humanos los recibirán por toda la vida...

Etapa clínica consta de 4 fases

Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no). Pero antes la investigación clínica requiere ser autorizada previamente por la autoridad sanitaria nacional, con el fin de evitar inconvenientes, abusos y posibles desastres que puedan generar los nuevos fármacos. 

Fase I:

Objetivos:

• Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cáncer (y bajo la premisa más es mejor, es importante identificar la dosis máxima tolerada.
• Describir la toxicidad en humanos (por primera vez), e identificar la toxicidad limitante.
• Describir (por primera vez) la farmacocinética de la nueva droga en humanos.

En general, los estudios de fase I incorporan un número muy reducido de voluntarios o pacientes (según el caso), típicamente 12 a 25. Se requieren más voluntarios o pacientes si la dosis inicial es muy baja.

Fase II:

Se desarrolla para obtener una estimación de la actividad clínica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta (desaparición del tumor, negativización de la carga viral, desaparición de la fiebre, etc), sin implicar ningún tipo de comparación. La toxicidad se analiza en términos descriptivos.
Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del fármaco, en un ensayo clínico no-controlado (no se lo compara con nada; el nuevo fármaco "corre solo").

Fase III

En esta fase se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, según como desee mirarla) del nuevo fármaco contra el estándar. 

A los fines prácticos, los pacientes (con la enfermedad para la cual el nuevo fármaco se desempeñó bien en la fase II) serán asignados, sea al nuevo fármaco, sea al tratamiento estándar. Para que ambos grupos sean comparables, la asignación deberá ser hecha al azar, es decir que no se puede permitir que ningún factor conocido determine qué tratamiento recibe un paciente. 

Una vez concluido el ensayo, qué sucede?

• Si el nuevo tratamiento resultó superior, es probable que sea aprobado para la indicación (patología) en que fue demostrado superior al estándar.
• Si el nuevo tratamiento fue inferior, probablemente no sea aprobado, y haya que evaluar si el fármaco nuevo tiene alguna posibilidad en otra patología (volver a empezar).
• Si hubo un empate (el nuevo tratamiento no es superior al estándar), qué pasa? En realidad, podría ser legítimamente aprobado si...

Fase IV:

En la fase IV (post-aprobación de la droga para una determinada indicación), se evalúan nuevas indicaciones aprobables. También se definen áreas no estudiadas previamente (ej. dosificación en ancianos, en niños, en pacientes con falla renal), y se delinean temas de seguridad de la droga. Este último punto es fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramáticos pueden no haber sido detectados antes de la aprobación. Recordemos que, en promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la nueva droga durante la suma de las fases I, II y III (a veces, el número es mucho menor). En contraste, en un solo país pueden venderse 20.000 unidades de un nuevo fármaco en el primer mes de comercialización. En otras palabras, la magnitud de la experiencia clínica de investigación empalidece ante el enorme número de pacientes expuestos a la droga desde la comercialización. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo que sucede. De allí la expresión " Farmacovigilancia".