Importancia de los estudios toxicológicos y como se llevan a cabo

El desarrollo de nuevos medicamentos impone la necesidad de evaluar su potencial tóxico en modelos experimentales. Esto es posible a través de la realización de un conjunto de estudios toxicológicos en diferentes especies de animales que permiten identificar la toxicidad intrínseca, así como los órganos y tejidos diana de la toxicidad relacionada con el compuesto en evaluación.

El tipo y diseño de estos estudios estará en dependencia de las características y destino final del producto, pero en la generalidad de los casos, el objetivo debe ser la demostración de las potencialidades tóxicas por:

• Administración única (toxicología aguda).
• Administraciones repetidas (subcrónica y crónica).

Y además se deben hacer estudios especiales (que valoran la toxicidad específica de un fármaco) como:

• Genotoxicidad.
• Toxicología de la reproducción y la fertilidad. 
• Carcinogénico.  
• Entre otros..

Esta evaluación constituye un aspecto esencial de la valoración de la razón riesgo/beneficio que la entidad reguladora de medicamentos tiene en cuenta antes de autorizar el desarrollo de estudios clínicos en humanos, y posteriormente para la aprobación de su uso en el mercado, en función de la indicación propuesta. En general, solo la interpretación de los resultados de los estudios realizados, en armónica integración, permite llegar a conclusiones más abarcadoras sobre el potencial tóxico de la sustancia evaluada. 

Importancia de los estudios toxicológicos en la industria farmacéutica:

• Nos da a conocer los principios generales de aplicación.
• Valoración de la seguridad de un fármaco.

ESTUDIOS DE DOSIS ÚNICAS

El estudio de la toxicidad aguda evalúa la toxicidad inducida por la droga sujeta a estudio como resultado de la administración de altas dosis, ya sea por la administración única o repetida en un intervalo no mayor de 24 horas, brindando información sobre la toxicidad intrínseca del producto y el posible riesgo que conlleva su exposición aguda. Además, aporta valiosa información para la selección de los niveles de dosis a emplear en los estudios subcrónicos.

ESTUDIOS DE DOSIS REPETIDAS

• Estudios Subcrónicos

La toxicidad subcrónica, se define como los efectos adversos por toxicidad acumulativa de la sustancia administrada o sus metabolitos, los cuales ocurren por la administración del agente durante un período de tiempo que representa, aproximadamente, el 10 % de la vida del animal. Esto propicia la detección de los efectos aditivos debido a la administración del producto, y permite definir la máxima dosis con la que no se aprecia toxicidad relacionada con la droga (NOEL), así como la dosis máxima tolerada (DMT).

El estudio subcrónico no es capaz de detectar aquellos efectos que se manifiestan tras un mayor período de latencia; sin embargo, brinda una valiosa información sobre los órganos dianas, y constituye la base para la selección de los niveles de dosis a evaluar en los estudios crónicos.

• Estudios Crónicos

Los ensayos crónicos se realizan con el objetivo de determinar potencial toxicológico de la sustancia luego de una prolongada y repetida administración. El tiempo de administración varía para especies roedoras y no roedoras. Así, en roedores es entre 6 y 12 meses, y en no roedores de 9 y 12 meses, períodos suficientes como para que se manifieste el efecto tóxico de una sustancia por su uso crónico.

El ensayo debe ser realizado en al menos dos especies: una roedora, preferiblemente en ratas (al menos 20 animales/sexo/grupo); y una no roedora, siendo los perros (al menos 4 animales/sexo/grupo) una de las más empleadas. 

• Estudios genotoxicológicos                                        

El ensayo de incorporación en placa con Salmonella typhimuriumo Test de Ames, es  el más  comúnmente usado  para  el tamizaje de nuevas sustancias, por su capacidad de detección de agentes genotóxicos que producen mutaciones en el genoma por sustitución de bases o corrimiento del marco de lectura.

• Toxicología de la fertilidad y la reproducción

Estos estudios han de realizarse de forma obligatoria para todo nuevo medicamento que pueda ser empleado en pacientes en edad reproductiva, y han de evaluar el efecto de la sustancia ensayo sobre la 

fertilidad, su potencial Teratogénico y su efecto peri-postnatal.

La teratogénesis evalúa la toxicidad del desarrollo embriofetal y se realiza generalmente en dos especies: ratas y conejos, para lo cual el producto es administrado al animal preñado durante el período de la organogénesis.

• Carcinogénesis 

Ratón sometido a pruebas de carcinogénesis

Los estudios de carcinogénesis tienen por objeto determinar si la sustancia ensayo tiene un efecto promotor de tumores, ya sea por afectar factores de crecimiento, o activar oncogenes como resultado de una prolongada acción e incremento de la concentración de la sustancia o sus metabolitos en tejidos susceptibles. 

Este ensayo es necesario acometerlo, fundamentalmente, para aquellos medicamentos que serán empleados en humanos en tratamientos crónicos, empleando en su evaluación la misma vía de administración que en la práctica médica. 

Conclusión:

Los estudios toxicológicos preclínicos deben ofrecer la mayor evidencia experimental posible, esclarecer órganos diana, definir los niveles de exposición a partir de los cuales aparecen efectos tóxicos, o establecer el mayor nivel de dosis al cual no se producen efectos adversos, con el objetivo de extrapolar los resultados al ser humano, teniendo en cuenta las diferencias cualitativas y cuantitativas entre especies, así como la imposibilidad de detectar ciertas formas de toxicidad, como las relacionadas con reacciones alérgicas.
Una evaluación toxicológica integral, donde tanto los métodos de experimentación animal más convencionales y bien conocidos como los nuevos métodos alternativos permanezcan en armónica integración, permitirá ofrecer un mayor y más confiable margen de seguridad para reducir al mínimo el riesgo potencial que pueda tener un fármaco.