Fases de estudio necesarias para la comercialización de un medicamento

El hallazgo de la nueva molécula

Las nuevas moléculas – candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una variedad de estrategias:

• Diseño molecular racional, y síntesis en el laboratorio.
• Síntesis de análogos de una molécula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un fármaco líder). En general, la modificación estructural es modesta, y a veces, casi trivial.
• Inteligente aprovechamiento del azar – hallazgo casual.

Etapas: preclínica y clínica

Una vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclínica al conjunto de estudios de laboratorio (físico-químicos, toxicológicos, farmacológicos), y etapa clínica a la investigación en humanos. Esta última incluye cuatro "fases".

Etapa preclínica: Síntesis y estudios en sistemas acelulares

Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un método razonablemente eficiente para su producción en gran escala, de modo de obtener varios gramos de la molécula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro):

• Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimáticas purificadas). 

Virus

• Efectos sobre células animales o humanas en cultivo   

Etapa preclínica: Toxicidad aguda

Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeño tamaño permite utilizar dosis modestas del nuevo fármaco (punto importante, porque la síntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de dólares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. 

A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (típicamente, ratas) y al menos en una especie no-roedora (típicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al fármaco.

Los estudios en animales, y especialmente la toxicología preclínica, han sido criticados por diversos grupos, debido a la percepción de crueldad innecesaria que conllevan. Es realmente imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible reemplazar estos ensayos con experimentos en sistemas enzimáticos purificados, o en células en cultivo? Algunos grupos han recurrido a la violencia para reclamar mejor trato a los animales de experimentación, y para exigir el acelerado desarrollo de métodos alternativos de evaluación preclínica.

Videos relacionados:

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Etapa preclínica: Toxicidad subaguda y crónica

El estudio de la toxicidad subaguda (los animales son seguidos por días-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad crónica) son siempre los que implican más esfuerzo de investigación: 

• Los animales deberán ser mantenidos por más tiempo. 
• Se consumirá más droga. 
• Se requerirá más trabajo de técnicos y profesionales especializados, etc. 

En resumen, los estudios de toxicidad crónica son frecuentemente abreviados o limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos y otros de largo plazo), pero que, por los motivos anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan en forma muy limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crónica, aún de los medicamentos que están diseñados para uso muy prolongado en pacientes (por ej, medicamentos para la hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crónicos en animales se extiendan por más de 6 meses de exposición a la droga. Y los humanos los recibirán por toda la vida...

Etapa clínica consta de 4 fases

Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no). Pero antes la investigación clínica requiere ser autorizada previamente por la autoridad sanitaria nacional, con el fin de evitar inconvenientes, abusos y posibles desastres que puedan generar los nuevos fármacos. 

Fase I:

Objetivos:

• Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cáncer (y bajo la premisa más es mejor, es importante identificar la dosis máxima tolerada.
• Describir la toxicidad en humanos (por primera vez), e identificar la toxicidad limitante.
• Describir (por primera vez) la farmacocinética de la nueva droga en humanos.

En general, los estudios de fase I incorporan un número muy reducido de voluntarios o pacientes (según el caso), típicamente 12 a 25. Se requieren más voluntarios o pacientes si la dosis inicial es muy baja.

Fase II:

Se desarrolla para obtener una estimación de la actividad clínica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta (desaparición del tumor, negativización de la carga viral, desaparición de la fiebre, etc), sin implicar ningún tipo de comparación. La toxicidad se analiza en términos descriptivos.
Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del fármaco, en un ensayo clínico no-controlado (no se lo compara con nada; el nuevo fármaco "corre solo").

Fase III

En esta fase se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, según como desee mirarla) del nuevo fármaco contra el estándar. 

A los fines prácticos, los pacientes (con la enfermedad para la cual el nuevo fármaco se desempeñó bien en la fase II) serán asignados, sea al nuevo fármaco, sea al tratamiento estándar. Para que ambos grupos sean comparables, la asignación deberá ser hecha al azar, es decir que no se puede permitir que ningún factor conocido determine qué tratamiento recibe un paciente. 

Una vez concluido el ensayo, qué sucede?

• Si el nuevo tratamiento resultó superior, es probable que sea aprobado para la indicación (patología) en que fue demostrado superior al estándar.
• Si el nuevo tratamiento fue inferior, probablemente no sea aprobado, y haya que evaluar si el fármaco nuevo tiene alguna posibilidad en otra patología (volver a empezar).
• Si hubo un empate (el nuevo tratamiento no es superior al estándar), qué pasa? En realidad, podría ser legítimamente aprobado si...

Fase IV:

En la fase IV (post-aprobación de la droga para una determinada indicación), se evalúan nuevas indicaciones aprobables. También se definen áreas no estudiadas previamente (ej. dosificación en ancianos, en niños, en pacientes con falla renal), y se delinean temas de seguridad de la droga. Este último punto es fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramáticos pueden no haber sido detectados antes de la aprobación. Recordemos que, en promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la nueva droga durante la suma de las fases I, II y III (a veces, el número es mucho menor). En contraste, en un solo país pueden venderse 20.000 unidades de un nuevo fármaco en el primer mes de comercialización. En otras palabras, la magnitud de la experiencia clínica de investigación empalidece ante el enorme número de pacientes expuestos a la droga desde la comercialización. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo que sucede. De allí la expresión " Farmacovigilancia".

Etapas previas a la comercialización de un medicamento ¿Son las suficientes o debiese haber otras distintas y/o adicionales?

Yo considero que en cuanto a las etapas previas a la comercialización de un medicamento, ha habido una mejora considerable con respecto a otros años, ya que hay nuevas formas de hacer estudios toxicológicos, y una mayor preocupación sobretodo en el tema de los fármacos que pueden producir mutaciones, o que pueden ocasionar posibles problemas en la reproducción y en el embarazo, o que con el uso prolongado pueden producir cáncer (una enfermedad muy común hoy en día), considero que estos avances han sido muy importantes. 

Las desventajas que considero que existen se dan en la etapa pre-clínica, ya que en  muchos casos (por no decir la mayoría), por un tema de dinero y tiempo acortan estudios de suma importancia para el desarrollo de medicamentos que esperamos que sean seguros para población mundial que va a consumir el fármaco. Estudios como los de toxicidad crónica,  en donde a los animales se les administrar el medicamento por periodos de tiempo más prolongados, para analizar posibles efectos terátogénicos, mutagénicos, carcinogénicos y otros que ocurren a largo plazo, los cuales son justamente los que a la hora de no haber hecho los estudios como se correspondía, provocan mayores daños a la población.

Farmacocinética y modelo LADME

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Éstos fármacos, al interactuar con nuestro cuerpo, pasan por una serie de etapas, lo que es llamado como sistema LADME.

Liberación del principio activo.                                                       

Absorción del mismo.

Distribución por el organismo.

Metabolismo o inactivación.

Eliminación del fármaco.

Liberación: el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado.

Vías de administración: Oral, parenteral, tópica e inhalatoria.

1.- Oral  

2.- Parenteral: Podemos distinguir:

• Vía sublingual
• Vía rectal
• Intramuscular
• Intraarterial
• Subcutánea
• Intravenosa

3.- Tópica

4.- Vía inhalatoria

Absorción: el fármaco administrado traspasa algún tipo de barrera, la cual cambia según la vía de administración usada, que puede ser: cutánea, subcutánea, respiratoria, oral, rectal, vaginal, muscular, o puede ser inyectada directamente a la circulación sanguínea por la vía intravenosa.

Medios de Absorción en el cuerpo:

• Difusión Pasiva
• Difusión Activa
• Difusión Facilitada
• Osmosis
• Exocitosis
• Endocitosis
• Pinocitosis
• Fagocitosis

Distribución: el medicamento llega a diferentes regiones de nuestro cuerpo, es un proceso importante, ya que cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual pasa un tiempo variable.

• 

  Metabolismo: el fármaco es transformado en el organismo debido a la acción de las enzimas, donde es degradado y pierde parte de su estructura al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al mismo.

  

  Excreción: proceso de biotransformación o excreción mediante el cual un fármaco es metabolizado o llevado al exterior de nuestro cuerpo por un órgano excretor como el hígado, el riñón, la piel, las glándulas salivales y lagrimas, desapareciendo así sus efectos farmacológicos.

  

Importancia de los estudios toxicológicos y como se llevan a cabo

El desarrollo de nuevos medicamentos impone la necesidad de evaluar su potencial tóxico en modelos experimentales. Esto es posible a través de la realización de un conjunto de estudios toxicológicos en diferentes especies de animales que permiten identificar la toxicidad intrínseca, así como los órganos y tejidos diana de la toxicidad relacionada con el compuesto en evaluación.

El tipo y diseño de estos estudios estará en dependencia de las características y destino final del producto, pero en la generalidad de los casos, el objetivo debe ser la demostración de las potencialidades tóxicas por:

• Administración única (toxicología aguda).
• Administraciones repetidas (subcrónica y crónica).

Y además se deben hacer estudios especiales (que valoran la toxicidad específica de un fármaco) como:

• Genotoxicidad.
• Toxicología de la reproducción y la fertilidad. 
• Carcinogénico.  
• Entre otros..

Esta evaluación constituye un aspecto esencial de la valoración de la razón riesgo/beneficio que la entidad reguladora de medicamentos tiene en cuenta antes de autorizar el desarrollo de estudios clínicos en humanos, y posteriormente para la aprobación de su uso en el mercado, en función de la indicación propuesta. En general, solo la interpretación de los resultados de los estudios realizados, en armónica integración, permite llegar a conclusiones más abarcadoras sobre el potencial tóxico de la sustancia evaluada. 

Importancia de los estudios toxicológicos en la industria farmacéutica:

• Nos da a conocer los principios generales de aplicación.
• Valoración de la seguridad de un fármaco.

ESTUDIOS DE DOSIS ÚNICAS

El estudio de la toxicidad aguda evalúa la toxicidad inducida por la droga sujeta a estudio como resultado de la administración de altas dosis, ya sea por la administración única o repetida en un intervalo no mayor de 24 horas, brindando información sobre la toxicidad intrínseca del producto y el posible riesgo que conlleva su exposición aguda. Además, aporta valiosa información para la selección de los niveles de dosis a emplear en los estudios subcrónicos.

ESTUDIOS DE DOSIS REPETIDAS

• Estudios Subcrónicos

La toxicidad subcrónica, se define como los efectos adversos por toxicidad acumulativa de la sustancia administrada o sus metabolitos, los cuales ocurren por la administración del agente durante un período de tiempo que representa, aproximadamente, el 10 % de la vida del animal. Esto propicia la detección de los efectos aditivos debido a la administración del producto, y permite definir la máxima dosis con la que no se aprecia toxicidad relacionada con la droga (NOEL), así como la dosis máxima tolerada (DMT).

El estudio subcrónico no es capaz de detectar aquellos efectos que se manifiestan tras un mayor período de latencia; sin embargo, brinda una valiosa información sobre los órganos dianas, y constituye la base para la selección de los niveles de dosis a evaluar en los estudios crónicos.

• Estudios Crónicos

Los ensayos crónicos se realizan con el objetivo de determinar potencial toxicológico de la sustancia luego de una prolongada y repetida administración. El tiempo de administración varía para especies roedoras y no roedoras. Así, en roedores es entre 6 y 12 meses, y en no roedores de 9 y 12 meses, períodos suficientes como para que se manifieste el efecto tóxico de una sustancia por su uso crónico.

El ensayo debe ser realizado en al menos dos especies: una roedora, preferiblemente en ratas (al menos 20 animales/sexo/grupo); y una no roedora, siendo los perros (al menos 4 animales/sexo/grupo) una de las más empleadas. 

• Estudios genotoxicológicos                                        

El ensayo de incorporación en placa con Salmonella typhimuriumo Test de Ames, es  el más  comúnmente usado  para  el tamizaje de nuevas sustancias, por su capacidad de detección de agentes genotóxicos que producen mutaciones en el genoma por sustitución de bases o corrimiento del marco de lectura.

• Toxicología de la fertilidad y la reproducción

Estos estudios han de realizarse de forma obligatoria para todo nuevo medicamento que pueda ser empleado en pacientes en edad reproductiva, y han de evaluar el efecto de la sustancia ensayo sobre la 

fertilidad, su potencial Teratogénico y su efecto peri-postnatal.

La teratogénesis evalúa la toxicidad del desarrollo embriofetal y se realiza generalmente en dos especies: ratas y conejos, para lo cual el producto es administrado al animal preñado durante el período de la organogénesis.

• Carcinogénesis 

Ratón sometido a pruebas de carcinogénesis

Los estudios de carcinogénesis tienen por objeto determinar si la sustancia ensayo tiene un efecto promotor de tumores, ya sea por afectar factores de crecimiento, o activar oncogenes como resultado de una prolongada acción e incremento de la concentración de la sustancia o sus metabolitos en tejidos susceptibles. 

Este ensayo es necesario acometerlo, fundamentalmente, para aquellos medicamentos que serán empleados en humanos en tratamientos crónicos, empleando en su evaluación la misma vía de administración que en la práctica médica. 

Conclusión:

Los estudios toxicológicos preclínicos deben ofrecer la mayor evidencia experimental posible, esclarecer órganos diana, definir los niveles de exposición a partir de los cuales aparecen efectos tóxicos, o establecer el mayor nivel de dosis al cual no se producen efectos adversos, con el objetivo de extrapolar los resultados al ser humano, teniendo en cuenta las diferencias cualitativas y cuantitativas entre especies, así como la imposibilidad de detectar ciertas formas de toxicidad, como las relacionadas con reacciones alérgicas.
Una evaluación toxicológica integral, donde tanto los métodos de experimentación animal más convencionales y bien conocidos como los nuevos métodos alternativos permanezcan en armónica integración, permitirá ofrecer un mayor y más confiable margen de seguridad para reducir al mínimo el riesgo potencial que pueda tener un fármaco.

Talidomida: droga retirada por efectos nocivos

La Talidomida es un medicamento asociado a uno de los sucesos más lamentables de la medicina entre los años 1958 y 1963, que nunca deberían haber ocurrido y que podían haber sido evitados.

Se usaba en la primera etapa del embarazo para calmar el dolor, las náuseas y el mal estar.  

Este medicamento tuvo una gran ventaja, y es que no provocaba ningún efecto secundario, por eso tuvo un gran éxito. Incluso, se comercializaba con el eslogan de que era "tan inocuo como un caramelo", por este motivo se vendía sin receta y su uso se extendió rápidamente por Europa, África, América, Australia y Canadá. La talidomida se distribuyó en 50 países con 80 nombres comerciales y a finales de los años cincuenta era el tercer fármaco más vendido del mundo.

Después de un tiempo los médicos se dieron cuenta que este fármaco provocaba graves malformaciones en los fetos, e incluso en algunos casos se llegaba a la muerte. Estas malformaciones solían producirse en la primera etapa del embarazo, cuando se desarrollan los brazos y las piernas del bebé. La malformación más conocida es llamada focomelia, y es la ausencia de gran parte del brazo o de la pierna y la presencia de manitas en forma de aleta. En los casos más extremos los bebés no tenían ninguna extremidad; además el medicamento también producía malformaciones en los ojos, oídos, corazón, genitales, riñones y tracto digestivo. La mayoría de los bebes morían poco después del parto. Este fármaco fue retirado del mercado a comienzos de la década de los años sesenta.

Como actúa: 

La molécula de talidomida llega al embrión a través de la placenta y si coincide con un periodo activo de desarrollo del feto la molécula inhibe el proceso de angiogenesis (formación de vasos sanguíneos nuevos), causando un aporte insuficiente de nutrientes y oxigeno a los órganos y extremidades en desarrollo. 
Es precisamente esta capacidad de la talidomida de inhibir el crecimiento de los vasos sanguíneos que la hacen útil en el tratamiento de algunos tipos de cáncer como el mieloma, melanoma, el sarcoma de Kaposi, los tumores cerebrales y el cáncer renal. Las células cancerosas al no recibir oxigeno y nutrientes no pueden seguir dividiéndose y terminan muriendo.

Por este motivo, es necesario que antes de lanzar al mercado un medicamento, se realicen estudios sobre las consecuencias que este conlleva, ya que pueden producir grandes tragedias. 

Entrevista a un químico farmacéutico

Concepto de droga

Toda sustancia que introducida en un organismo vivo por cualquier vía (inhalación, ingestión, intramuscular, endovenosa), es capaz de actuar sobre el sistema nervioso central, provocando una alteración física y/o psicológica, la experimentación de nuevas sensaciones o la modificación de un estado psíquico, es decir, capaz de cambiar el comportamiento de la persona, y posee la capacidad de generar dependencia y tolerancia en sus consumidores.

Clasificación de las drogas según su origen:

Naturales: Cuentan con la característica de no haber recibido ningún tratamiento químico en su elaboración. Ejemplos: Café, tabaco, peyote, cannabis, etc

Café

Hoja de tabaco

Semisintéticas: Son aquellas que tienen procedencia natural, pero necesitan de un proceso o combinación química para obtener las aplicaciones deseadas. Ejemplos: Morfina, heroína, cocaína, etc.

Heroína

Morfina

Sintéticas: Drogas elaboradas a través de la síntesis total de sustancias químicas. Ejemplos: Anfetaminas, barbitúricos, LSD, extasis, etc.

LSD

Éxtasis

Clasificación de las drogas según su efecto

• Estimulantes: producen una activación general del sistema nervioso central, dando lugar a un incremento de las funciones corporales.

Ejemplos:

• Anfetaminas                           

• Cocaína 

• Tabaco 

Anfetaminas

Depresoras: inhiben el funcionamiento del sistema nervioso central, enlenteciendo la actividad nerviosa y el ritmo de las funciones corporales. Entre los efectos que producen se encuentran relajación, sedación, somnolencia, sueño, analgesia e incluso coma.

Ejemplos:

• Alcohol 
• Cannabis
• Heroína

Cannabis

Alucinógenas: Producen un estado de conciencia alterado, deforman la percepción y evocan imágenes sensoriales sin entrada sensorial.

Ejemplos:

• LSD 
• Hongos alucinógenos 
• Extasis 

Extasis

Concepto de toxina y veneno

• Toxinas: son sustancias creadas por plantas, animales y microorganismos que son venenosas o tóxicas para los seres humanos. También incluyen medicamentos que son útiles en pequeñas dosis, pero tóxicos cuando se utilizan en grandes cantidades. La mayoría de las toxinas que causan problemas en humanos son secretadas por microorganismos como bacterias. Por ejemplo, el cólera se debe a una toxina bacteriana.

Bacteria que produce el cólera:  Vibrio cholerae

• Venenos: Sustancias que incorporadas a un ser vivo en bajas cantidades produce alteraciones o simplemente la muerte. Ejemplos: veneno del pez globo (tetradotoxina) que se encuentra en los ovarios de las hembras, es capaz de matar a 30 personas. El pulpo de anillos azules posee una saliva venenosa capaz de matar a 20 humanos adultos. 

Pulpo de anillos azules

Pez globo

¿Como actúan las drogas en nuestro cuerpo?

Cuando las haces entrar en tu organismo, encuentran su camino al torrente sanguíneo y desde allí son transportadas a otras partes de tu cuerpo, como el cerebro. En el cerebro, las drogas pueden intensificar o entorpecer tus sentidos, alterar tu sentido de alerta y a veces disminuir el dolor físico.

Actúan sobre el cerebro penetrando el sistema de comunicación de este e interfiriendo con la manera que las células nerviosas normalmente envían, reciben y procesan la información. Algunas drogas, como la marihuana y la heroína, pueden activar a las neuronas porque su estructura química imita aquella de un neurotransmisor natural. Esta similitud en la estructura “engaña” a los receptores y permite que las drogas se adhieran y activen a las células nerviosas.                            
Aunque estas drogas imitan a las sustancias químicas del cerebro, no activan las células nerviosas de la misma manera que los neurotransmisores naturales y hacen que se transmitan mensajes anormales a través de la red.
Otras drogas, como la anfetamina o cocaína, pueden hacer que las células nerviosas liberen cantidades inusualmente grandes de neurotransmisores naturales o pueden prevenir el reciclaje normal de estas sustancias químicas cerebrales, haciendo que la señal se vea sumamente amplificada, lo que eventualmente trastorna los canales de comunicación. La diferencia se puede describir como la diferencia entre alguien que te susurra algo en el oído y alguien que grita en un micrófono.

Una droga puede ser beneficiosa o nociva. Los efectos de las drogas pueden variar según la clase de droga administrada, la cantidad que se toma, con cuánta frecuencia se utiliza, con cuánta rapidez llega al cerebro y qué otras drogas, alimentos o sustancias se toman a la vez.

Relación entre la concentración de una droga y su efecto en el cuerpo

La dosis es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado. La dosis pueden clasificarse en:                                                     

• Dosis ineficaz: es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable.

• Dosis mínima: es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto farmacológico evidente.

• Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos.

• Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima.

• Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados.

• Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte.

¿Que relación hay entre proteínas y drogas?

Para poder degradar una proteína se necesitan enzimas, ya que con ello, éstas se convierten en unidades mas simples y pueden ejercer su función vital en nuestro cuerpo. Analógicamente, las drogas, en especial los medicamentos, poseen una estructura similar a una proteína y necesitan de enzimas para ser degradados.

Fuentes de obtención de droga en actividades terapéuticas

• Para el tratamiento contra el dolor en general se usa la morfina, ya que es una de las drogas tranquilizantes más potentes que hay.

• La Marihuana es usada como en terapias del cáncer, sida, anorexia, dolores articulares, entre otros.

• Los opiáceos en general son muy usados en la medicina gracias a sus efectos sedantes, y con ello, evita el gran dolor que podrían producir las cirugías.

• La hoja de coca es usada contra la artritis.
• Las anfetaminas sirven para tratar la fatiga crónica.

!Bienvenidos!

   Te doy la más cordial bienvenida a mi blog, un medio para expresar mis pensamientos y puntos de vista, y al mismo tiempo para tener la oportunidad de conocer tus ideas e inquietudes.

Por este medio te mantendré al tanto de los adelantos relacionados con la química, entre estos se cuentan: Descubrimientos, experimentos, aplicaciones, historias, noticias y actividades educativas, las cuales te apoyarán en tu formación académica. 

Esperando que este blog sea de tu agrado, se despide atentamente

                                                                      Katherine Guido Garay